Eski bir virüs, otizm için genetik bir sürücü olabilir mi?

özet: Genom ve transkriptom analizi, BTBR sıçan otizm modellerinin endojen retroviral gen seviyelerinin arttığını ortaya koydu. ASD’nin BTBR/R modelleri, retrovirüslerin otoreaktivasyonunu gösteren çeşitli genlerin ekspresyonunda farklılıklar göstermiştir. BTBR/R fareleri, öğrenme yeteneklerinde azalma olmadan otistik benzeri davranışlar sergiler.

kaynak: Kobe Üniversitesi

Otizm (otizm spektrum bozukluğu), hızla artan hasta sayısına rağmen büyük ölçüde keşfedilmemiş bir nörogelişimsel bozukluktur.

Otizmli kişilerde devam eden bu artışın nedenleri arasında teşhis kriterlerindeki değişiklikler ve yaşlı babaların daha yaygın hale gelmesi yer alıyor.

Otizm, genetik faktörlerle yakından ilişkilidir ve kopya sayısı varyasyonu gibi DNA yapısındaki anormalliklerden kaynaklanabilir.

Hayvan modelleri, özellikle fareler, otizm patolojisine ışık tutmak için araştırmalarda sıklıkla kullanılır. Bu modeller arasında BTBR/J yaygın olarak kullanılan otizmin doğal başlangıcını gösteren bir fare modelidir.

Araştırmalar, BTBR/J farelerinde korpus kallosum (sol ve sağ beyin hemisferlerini birbirine bağlayan) bozukluğu ve aşırı bağışıklık sistemi sinyali dahil olmak üzere çeşitli anormallikler bildirmiştir.

Bununla birlikte, bu özel türün neden otistik benzeri davranışsal anormallikler gösterdiği tam olarak anlaşılamamıştır.

Bu çalışmanın amacı, BTBR/J ve BTBR/R alt tipleri üzerinde karşılaştırmalı bir analiz yaparak bu otistik benzeri davranış bozukluklarının başlangıç ​​mekanizmasına ışık tutmaktır.

Araştırma sonuçları

Her şeyden önce araştırmacılar, her beyin bölgesindeki yapısal farklılıkları araştırmak için BTBR/J ve BTBR/R farelerinde MRI taramaları gerçekleştirdiler.

Sonuçlar, amigdala dahil 33 bölgede BTBR/J ve BTBR/R fareleri arasında farklılıklar olduğunu ortaya koydu. Bulunan özellikle kayda değer bir fark, BTBR/J’nin korpus kallozumu bozulmuş olmasına rağmen, BTBR/R’lerin normal olmasıdır.

Daha sonra araştırma grubu, BTBR/R kopya sayısı varyasyonlarını normal (B6) fare modelininkilerle karşılaştırmak için matris-CGH yöntemini kullandı. BTBR/R farelerinin, B6 farelerine kıyasla önemli ölçüde artmış endojen retrovirüs (ERV) seviyelerine sahip olduğunu ortaya çıkardılar.

Ayrıca, qRT-PCR testleri, bu retrovirüslerin BTBR/R farelerinde yeniden etkinleştiğini ortaya koyarken, B6 farelerinde LINE ERV ifadesinde (aynı tekrar dizisinde sınıflandırılmıştır) herhangi bir değişiklik olmaması, bu Viral aktivasyonun spesifik olduğunu göstermektedir. BTBR için.

Daha sonra araştırmacılar, fetal BTBR farelerinin dokularında (yumurta kesesi ve organel üzerinde) tek hücreli RNA analizi gerçekleştirdiler. Sonuçlar, BTBR farelerinde, ERV’nin akış aşağısındaki bir dizi gende ekspresyon değişikliklerinin gözlendiği ERV aktivasyonu için kanıt sağlar.

Son olarak, araştırmacılar davranış düzeyinde BTBR/J ve BTBR/R arasındaki farkları kapsamlı bir şekilde araştırdılar. BTBR/R fareleri, BTBR/J’den daha az endişeliydi ve farelerde iletişim yeteneğini değerlendirmek için bir yöntem olarak ölçülen ultrason seslendirmesinde niteliksel değişiklikler gösterdi.

BTBR/R fareleri ayrıca daha fazla kendi kendine bakım davranışı gösterdi ve mermer gömme testinde daha fazla mermer gömdü.

Bu iki test, otizmli bireylerde tekrarlayan davranışsal anormallikleri tespit etmek için tasarlanmıştır. Sonuçlardan, BTBR/R’nin BTBR/J’den daha sık (yani daha epizodik) davranışlar sergilediği açıktı.

Bir farenin başka bir fareye ne kadar yaklaşabileceğini ölçen 3 odacıklı sosyal etkileşim testi, BTBR/R farelerinde BTBR/J farelerinden daha belirgin sosyal eksiklikler ortaya çıkardı.

Ek olarak, BTBR/J farelerinin B6’ya (normal fareler) kıyasla düşük öğrenme yeteneği gösterdiği uzamsal öğrenme testini gerçekleştirmek için Barnes labirenti kullanıldı. Öte yandan BTBR/R fareleri, B6’ya benzer bir yetenek gösterdi.

Genel olarak, çalışma, retroviral aktivasyonun BTBR farelerinde kopya sayısı varyantlarında bir artışa neden olduğunu ve BTBR/J ve BTBR/R farelerinde görülen davranış ve beyin yapısında farklılıklara yol açtığını ortaya koydu.

Gelişmeler

BTBR/J fareleri, araştırmacılar tarafından otizmin fare modeli olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Bununla birlikte, bu çalışmanın sonuçları, BTBR/R farelerinin diğer suş faydasını vurgulamaktadır çünkü uzamsal öğrenme yeteneğinden ödün vermeden otistik benzeri davranışlar sergilerler. Bulgular ayrıca otizm için ERV aktivasyonunu bloke eden yeni tedaviler geliştirmenin mümkün olabileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca, otizm alt tiplerini başlangıç ​​mekanizmalarına göre sınıflandırmak gereklidir ki bu, otizm tedavisi için yeni yollar açmaya yönelik hayati bir ilk adımdır.

Finansman:

Çalışma, aşağıdakiler de dahil olmak üzere kuruluşlardan sağlanan fonlarla desteklenmiştir:

Ayrıca bakınız

• Bilimsel Araştırmalara Yardım Hibeleri (a) Japonya Bilimi Teşvik Derneği’nden.
• Japonya Tıbbi Araştırma ve Geliştirme Ajansı’nın (Zihinsel ve Nörolojik Bozukluklar) ‘Beyin Bilimleri için Stratejik Araştırma Programı (SRPBS)’
• Takeda Bilim Vakfı

Bu genetik ve otizm haberleri hakkında

yazar: Gerçek Townsend
kaynak: Kobe Üniversitesi
iletişim: Verity Townsend – Kobe Üniversitesi
resim: Görüntü, Neuroscience News’e aittir. İle oluşturuldu DALL-E 2 teknolojisi

Orijinal arama: açık Erişim.
“Yeni içgörülerle eski paradigma: endojen retrovirüsler, evrimi ASD duyarlılığına doğru yönlendirir ve geliştirme sırasında transkripsiyon mekanizmasını ele geçirirTohru Takumi ve diğerleri tarafından yazıldı. Moleküler Psikiyatri

Özet

Yeni içgörülerle eski paradigma: endojen retrovirüsler, evrimi ASD duyarlılığına doğru yönlendirir ve geliştirme sırasında transkripsiyon mekanizmasını ele geçirir

BTBR T⁺ITpr3^{yerine getirmek}Strain/J (BTBR/J), idiyopatik otizmin en geçerli modellerinden biridir ve otizmin karmaşıklığını incelemek için gelişmiş bir genetik araç olarak hizmet eder.

Bozulmamış bir korpus kallosuma sahip bir kardeş suşun, BTBR TF/ArtRbrc’nin (BTBR/R) daha belirgin otistik çekirdek semptomlar gösterdiğini, ancak daha yüksek fonksiyonel spektrumda otizmi taklit edebilen orta derecede hipokampal bağımlı ultrason/hafıza bağlantısı gösterdiğini bulduk.

İlginç bir şekilde, tedirgin bir gen susturma mekanizması, iki BTBR suşunda kopya sayısı varyasyonunu (CNV) artıran, eski retroviral enfeksiyonun resesif bir genetik bileşeni olan endojen retrovirüslerin (ERV) hiperaktivitesine neden olur.

Bu özellik, BTBR türünü hala daha yüksek ASD duyarlılığına doğru gelişen çok bölgeli bir model haline getirir.

Ayrıca, virüs enfektivitesine benzer bir aktif ERV, konak savunmasının entegre stres tepkisini (ISR) atlar ve BTBR suşlarında embriyonik gelişim sırasında transkripsiyonel makineyi ele geçirir.

Bu bulgular, ASD’nin patogenezinde ERV’nin çifte rol oynadığını, konak genomunun uzun vadeli evrimine yol açtığını ve embriyonik gelişim üzerinde ani etkileri olan viral enfeksiyona yanıt olarak hücresel yolakları yönettiğini öne sürüyor.

Yabani tip Draxin’in BTBR/R’de ifadesi, bu alt zinciri BTBR/J’de olduğu gibi bozulmuş ön beyin demetlerinin katılımı olmadan otizmin altta yatan etiyolojisini araştırmak için daha doğru bir model haline getirir.