Budama ağrısı: Ağrı duyarlılığıyla ilişkili bir protein tanımlandı

özet: Kif2a proteini, duyu nöronları için bir “bahçıvan” görevi görerek akson büyümelerini düzenler. Bu budama işlemi ağrı duyarlılığını yönetmek için gereklidir. Transgenik farelerde Kif2a’nın yokluğu, akson yoğunluğunun artmasına ve zamanla ağrı duyarlılığının artmasına neden oldu. Ancak telafi edici mekanizma, uzun vadede ağrı duyarlılığını azaltarak kronik ağrı yönetimi için potansiyel bilgiler sağlar.

Ana unsurlar:

1. Kif2a proteini, duyusal nöronlardaki akson büyümesini düzenleyerek ağrı duyarlılığını etkiler.
2. Kif2a’nın yokluğu akson yoğunluğunun artmasına ve ağrı duyarlılığının artmasına neden olur.
3. Telafi edici mekanizma sonuçta zamanla ağrı duyarlılığını azaltır.

kaynak: Weizmann Bilim Enstitüsü

Güneş ışığını algılamak için gökyüzüne uzanan ağaç tepeleri gibi, görevi vücutta ve çevresinde olup bitenler hakkında bilgi toplamak olan duyusal nöronlarımız, akson olarak bilinen uzun, karmaşık uzantılar geliştirir.

Bu uzantılar tüm vücuda yayılarak farklı uyaranlara yanıt olarak farklı duyular iletir. Peki bu geniş alanların zamanla vahşileşmemesini sağlayan sürekli bahçıvan kim?

Yayınlanan araştırmada Hücre raporlarıWeizmann Bilim Enstitüsü Biyomoleküler Bilimler ve Moleküler Sinir Bilimi bölümlerinden Profesör Avraham Yaron ve ekibi, sinir uçlarının temizlenmesinden sorumlu düzenleyici bir protein keşfetti.

Ağrı duyarlılığımızı düzenleyen mekanizmalara ışık tutan çalışma bulguları, kronik ağrının yönetilmesinde yeni yaklaşımların geliştirilmesine yol açabilir.

Duyusal nöronların hücre gövdeleri dikenlerin yanında büyür ve her birinin düzgün çalışabilmesi için her birinde bir akson büyür ve bu akson oluşturulduğunda iki kısma ayrılır: bir dal merkezi sinir sistemi yönünde büyür, diğer dal ise merkezi sinir sistemi yönünde büyür. başka bir dal merkezi sinir sistemi yönünde büyür. Diğerleri vücudun farklı bölgelerine uzanır.

Bu eksenler inanılmaz derecede uzun olabilir; En uzun olanı omurganın tabanından ayak parmaklarına kadar uzanır. Cildin dış katmanlarına ulaştıklarında ısıyı, acıyı, dokunmayı ve diğer uyaranları izleyen karmaşık “ağaç kafalarına” bölünürler.

2013 yılında yapılan bir çalışmada Yaron’un araştırma ekibi, hücrenin iskelet düzenleyici proteinlerinden biri olan Kif2a’nın fare embriyolarında sinir sistemi gelişimi sırasında akson budaması için gerekli olduğunu ve bu proteinin yokluğunun nöron fazlalığı yarattığını keşfetti. Fetal cilt dokusundaki aksonlar.

Yeni çalışmada araştırmacı Swajata Dey liderliğindeki bir ekip, yetişkin farelerde neler olduğunu inceledi. Araştırmacılar ilk önce büyük bir zorlukla karşılaştılar: Fareler, bu düzenleyici proteini kodlayan gen olmadan hayatta kalamazlar; bu nedenle bilim insanları, Kif2a geninin yalnızca duyu nöronlarında susturulduğu bir fareyi genetik olarak tasarlamak zorunda kaldılar.

Genetiği değiştirilmiş bu fareleri kullanan araştırmacılar, Kif2a proteininin doğumdan sonra bile bahçıvan görevi görmeye devam ettiğini keşfettiler ve onun yokluğunun “yabani otların” büyümesine yol açtığını gösterdiler: her akson ebeveynden daha fazla yavru dallara bölünür.

Araştırmacılar, Kif2a’yı kodlayan genden yoksun olan aylık farelerin derisinde akson yoğunluğunda hafif bir artış tespit etti; Üç ay sonra durum kötüleşti.

Bilim adamları, protein aktivitesinin yaşam boyunca duyusal nöronlarda önemli bir rol oynadığı ve protein yokluğunun sonuçlarının yaşla birlikte daha belirgin hale geldiği sonucuna vardı.

Peki proteinin yokluğu uyaranlara ve acıya duyarlılığı etkiler mi? Yaron, “Doğumdan sonraki ilk ayda, yürüttüğümüz çeşitli deneylerde fareler, derilerindeki duyu aksonlarının yoğunluğunda hafif bir artış olmasına rağmen uyaranlara karşı herhangi bir aşırı duyarlılık göstermedi” diye açıklıyor.

“Ancak, üç ay sonra ağrıya ve sıcaklığa karşı aşırı duyarlılık gösterdiler ve bu uyaranlara verdikleri tepkilerin yoğunluğu ve bu tepkinin uzunluğu arttı, dokunma hassasiyeti ise değişmedi.”

Acıya karşı bu aşırı duyarlılığın sinir aksonlarının uçlarındaki yapısal değişiklikle bağlantılı olup olmadığını incelemek için Dai ve meslektaşları Kudüs İbrani Üniversitesi’nden araştırmacılarla işbirliği yaptı – Prof. Alexander Benshtok ve laboratuvarında öğrenci araştırmacı olan Dr. Omar Barkay, yapısal değişiklikler ile sinir aktivitesi arasındaki ilişkileri simüle eden bir bilgisayar modeli geliştirdi.

Model, mutant farelerde akson terminallerinin yapısındaki değişikliklerin, uyaranlara verilen daha yoğun tepkiyi ve bu tepkinin süresinin uzamasını açıklayabileceğini ileri sürdü.

Şimdi ağrı, sonra rahatlama

Bulgularını doğrulamak için araştırmacılar, düzenleyici proteinin yalnızca ağrıyı algılamada rol oynadığı bilinen bir reseptörü eksprese eden duyu nöronlarında bulunmadığı fareleri genetik olarak değiştirdiler: kapsaisin reseptörü, biberlere ısısını veren aynı bileşik.

Bu nöronlar aktive edildiğinde fareler aşırı duyarlılık gösterdi ve yüksek düzeyde ağrıya işaret edecek şekilde davrandı.

Ancak en şaşırtıcı sonuç doğumdan altı ay sonra geldi: Akson uçlarının yoğunluğu yüksek kalmasına rağmen ağrıya karşı aşırı duyarlılık ortadan kalktı. Yaron, “Danıştığımız araştırmacıların çoğu fareleri altı ay sonra neden tekrar incelediğimizi anlamadı” diyor.

“Ancak en sonunda, tekrarlanan bu inceleme, zamanla vücudun, ciltteki aşırı aktif sinir uçlarını hassasiyetini azaltarak dizginlemek üzere tasarlanmış akıllı bir telafi edici mekanizmayı harekete geçirdiğini ortaya çıkardı.”

Bu telafi edici mekanizmanın nasıl çalıştığını anlamak için araştırmacılar, farklı yaşlardaki farelerin duyu nöronlarından haberci RNA moleküllerini sıraladılar ve farklı genlerin ifade seviyelerindeki değişiklikleri haritalandırdılar. Fareler altı aylık olduklarında, ağrı hissinin iletilmesinde anahtar rol oynayan çeşitli proteinlerin ifadesinde bir azalma olduğunu keşfettiler.

Hesaplamalı bir model kullanarak, ekspresyon seviyelerindeki bu değişikliklerin, artan akson sonlanmalarının neden olduğu aşırı duyarlılığı telafi etmek için yeterli olduğunu gösterdiler.

Yaron, “Düzenleyici bir proteinin susturulması, kısa vadede ağrı hassasiyetinde artışa yol açsa da, telafi edici bir mekanizma sayesinde uzun vadede bu hassasiyette bir azalma elde edebilmemiz mümkün” diye açıklıyor.

“Ağrıya uzun süre maruz kalmanın ağrıya neden olan uyaranlara karşı duyarsızlaşmaya yol açtığı bir tür ‘maruz kalma terapisi’ keşfettik. Bu telafi edici mekanizmanın daha iyi anlaşılması, kronik ağrısı olan insanlara rahatlama sağlamayı amaçlayan gelecekteki çalışmaları kolaylaştırabilir.”

Çalışmaya Weizmann Biyomoleküler Bilimler ve Moleküler Sinir Bilimi Bölümü’nden Dr. Irina Gökman, Sapir Soysa ve Dr. Andrew Kovalenko da katıldı; Weismann Veteriner Kaynakları Departmanından Dr. Rebecca Hafner-Krausz; ve Weizmann Yaşam Bilimleri Temel Tesisler Departmanından Dr. Noa Wigoda, Dr. Esther Feldmesser ve Dr. Shifra Ben-Dor.

Ağrı araştırma haberleri, genetik ve sinir bilimi hakkında

yazar: Avraham Yaron
kaynak: Weizmann Bilim Enstitüsü
iletişim: Avraham Yaron – Weizmann Bilim Enstitüsü
resim: Resim Neuroscience News’e atfedilmiştir

Orijinal arama: Açık Erişim.
“Kinesin aile üyesi 2A kapıları nosisepsiyon“Avraham Yaron ve diğerleri tarafından. Hücre raporları

Özet

Kinesin aile üyesi 2A kapıları nosisepsiyon

Öne Çıkanlar

• Duyusal nöronlarda Kif2a kaybı hiperinnervasyon ve hiperestezi ile sonuçlanır
• Modelleme, anormal innervasyonun duyarlılığı artırmak için yeterli olduğunu öngörüyor
• Kif2a eksikliği gecikmiş homeostatik transkripsiyonel yanıtla sonuçlanır
• Bu yanıt, ağrı aşırı duyarlılığının çözülmesiyle ilişkilidir.

özet

Nosiseptif aksonlar, gelişim sırasında ve çevresel etkenlere ve patolojik koşullara yanıt olarak hedeflerine zarar verirken yeniden yapılanmaya uğrarlar. Nosiseptif morfoloji nasıl düzenlenir?

Burada mikrotübülü dengesizleştiren kinesin 2A (Kif2a) aile üyesinin, nosiseptif terminal yapıları ve ağrı duyarlılığının ana düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.

Duyusal nöronlarda Kif2a’nın ablasyonu, genç yetişkin farelerde hiperinnervasyon ve zararlı uyaranlara karşı aşırı duyarlılığa neden olurken, dokunsal hassasiyet ve propriyosepsiyon etkilenmeden kalır. Hesaplamalı modelleme, yapısal yeniden yapılanmanın fenotipleri açıklamak için yeterli olduğunu öngörüyor.

Ayrıca, Kif2a eksikliği, yaralanmayla ilişkili genlerin aşağı regülasyonunu ve geç fazda oldukça spesifik kanalların ve reseptörlerin homeostatik aşağı regülasyonunu içeren bir transkripsiyonel tepkiye yol açar.

İkinci etkinin, morfolojik anormalliklerin devam etmesine rağmen, nosiseptif nöronların aşırı uyarılabilirliğini hafiflettiği öngörülebilir ve aslında ağrı aşırı duyarlılığının çözülmesiyle ilişkilidir.

Genel olarak, ağrı alımını düzenleyen nosiseptif periferik yapıyı belirleyen kritik bir kontrol düğümünü ortaya çıkarıyoruz.